Immuunsysteem in verdieping: herkennen, beslissen en onthouden

Een herkenbaar stukje

Een antigeen is niet hetzelfde als een ziekteverwekker

Een antigeen is een moleculaire structuur waaraan een onderdeel van het immuunsysteem specifiek kan binden. Het kan een stukje eiwit, suikerstructuur of ander molecuul zijn. Een virus of bacterie draagt veel verschillende antigenen. Ook lichaamscellen laten voortdurend eigen eiwitfragmenten zien.

B-cellen herkennen antigenen rechtstreeks met hun B-celreceptor. Wanneer een passende B-cel wordt geactiveerd, kunnen dochtercellen antistoffen maken met dezelfde herkenningsvorm. T-cellen werken anders. Hun T-celreceptor herkent meestal een klein eiwitfragment dat door een andere cel in een HLA-molecuul wordt aangeboden.

Informatie aan het celoppervlak

HLA-moleculen laten T-cellen zien wat er in en rond een cel gebeurt

HLA is de menselijke naam voor het major histocompatibility complex, meestal afgekort tot MHC. Deze moleculen houden kleine eiwitfragmenten vast en presenteren die aan T-cellen. HLA-klasse I komt op vrijwel alle kernhoudende lichaamscellen voor. Het toont vooral fragmenten van eiwitten die in de cel zijn gemaakt. CD8-positieve T-cellen kunnen zo een cel herkennen die bijvoorbeeld virale eiwitten produceert.

HLA-klasse II komt vooral voor op professionele antigeenpresenterende cellen, waaronder dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. Het toont vooral materiaal dat de cel uit haar omgeving heeft opgenomen en verwerkt. CD4-positieve helper-T-cellen lezen deze presentatie en kunnen daarna andere afweercellen helpen aansturen.^[2]

Dendritische cellen zijn belangrijke verkenners. Zij nemen materiaal op in weefsel, reageren op gevaarsignalen en reizen via lymfevaten naar een lymfeklier. Daar zoeken zij tussen grote aantallen T-cellen naar zeldzame cellen met een passende receptor.

Eerst controleren, dan delen

Herkenning alleen is meestal niet genoeg voor een volledige reactie

Voor de activering van een nog onervaren T-cel zijn meerdere signalen nodig. Het eerste signaal ontstaat wanneer de T-celreceptor het juiste peptide-HLA-complex herkent. Een tweede signaal komt van co-stimulerende moleculen op de antigeenpresenterende cel. Cytokinen vormen een derde informatielaag en helpen bepalen welk type reactie zich ontwikkelt.

Die meervoudige controle verkleint de kans op een onnodige aanval. Een antigeen dat wordt aangeboden zonder passende gevaarsituatie kan een T-cel juist inactief maken of bijdragen aan tolerantie. Bij B-cellen spelen naast antigeenherkenning vaak hulp van T-cellen, receptoren voor aangeboren patronen en cytokinen mee.

Het gesprek tussen cellen

Cytokinen en chemokinen geven geen losse opdrachten

Cytokinen zijn kleine signaaleiwitten die cellen activeren, afremmen of van gedrag laten veranderen. Interleukinen, interferonen en tumornecrosefactoren behoren tot deze brede groep. Eén cytokine kan verschillende effecten hebben, afhankelijk van de doelcel, haar receptoren en de andere signalen die tegelijk aanwezig zijn.

Chemokinen zijn vooral belangrijk voor beweging. Zij vormen concentratieverschillen waarlangs afweercellen naar een lymfeklier, slijmvlies of ontstoken plek trekken. Hierdoor arriveren niet alle cellen willekeurig, maar vooral de populaties die de juiste chemokinereceptor dragen.

De term cytokinestorm beschrijft een ernstig ontregelde, systemische ontstekingsreactie. Dat is iets anders dan een normale tijdelijke stijging van enkele cytokinen. Een losse cytokinemeting heeft daarom zonder medische context meestal weinig betekenis.

Eiwitten die elkaar activeren

Complement markeert, waarschuwt en kan membranen beschadigen

Het complementsysteem bestaat uit tientallen eiwitten in bloed en weefselvocht. De klassieke, lectine- en alternatieve route beginnen op een andere manier, maar komen samen bij de activering van complementfactor C3. Daarbij ontstaan fragmenten met verschillende taken.

C3b kan zich aan een oppervlak hechten en werkt als een herkenningsvlag voor fagocyten. C3a en vooral C5a versterken plaatselijke ontsteking en trekken afweercellen aan. De laatste complementfactoren kunnen samen een membraanaanvalscomplex vormen dat in bepaalde membranen een porie maakt. Regulerende eiwitten beschermen lichaamseigen cellen tegen onbedoelde activering.^[4]

Te weinig complement kan de gevoeligheid voor bepaalde infecties vergroten. Ontregelde complementactiviteit kan juist bijdragen aan ontsteking en weefselschade. Daarom bestaan er doelgerichte geneesmiddelen die specifieke complementfactoren blokkeren bij enkele zeldzame of ernstige aandoeningen.

Niet reageren is actief geregeld

Immuuntolerantie voorkomt dat iedere herkenning een aanval wordt

Tijdens de ontwikkeling worden veel sterk zelfreactieve B- en T-cellen verwijderd, aangepast of geremd. Voor T-cellen gebeurt een belangrijk deel van deze selectie in de thymus. Daar presenteren thymusepitheelcellen, dendritische cellen en B-cellen een uitzonderlijk brede verzameling lichaamseigen antigenen. T-cellen die daar te sterk op reageren, verdwijnen vaak of kunnen zich ontwikkelen tot regulatoire T-cellen.^[3]

Deze centrale tolerantie is niet volledig. Buiten thymus en beenmerg bestaan daarom extra beveiligingen. Zelfreactieve cellen kunnen inactief blijven, door regulatoire T-cellen worden afgeremd of na herhaalde signalen afsterven. Weefselcellen en lokale immuuncellen maken bovendien remmende stoffen die een reactie helpen beëindigen.

Bij auto-immuunziekten is tolerantie tegen één of meer lichaamseigen doelen onvoldoende. Dat ontstaat meestal door een samenspel van genetische aanleg, selectie en remming van afweercellen, infecties, hormonen en andere omgevingsfactoren. Het is niet het gevolg van één te sterk immuunsysteem.

Bescherming na de eerste ontmoeting

Immunologisch geheugen bestaat uit verschillende celpopulaties

Na een infectie of vaccinatie sterft het grootste deel van de sterk vermeerderde afweercellen weer af. Een kleiner deel blijft aanwezig. Geheugen-B-cellen kunnen bij een volgende ontmoeting snel nieuwe plasmacellen vormen. Langlevende plasmacellen kunnen jarenlang antistoffen afgeven zonder opnieuw geactiveerd te worden.

Ook geheugen-T-cellen bestaan in verschillende vormen. Centrale geheugencellen circuleren vooral door lymfoïde organen, effectorgeheugencellen kunnen snel reageren en weefselresidente geheugencellen blijven langdurig in bijvoorbeeld huid, long of darm. De combinatie verschilt per ziekteverwekker, vaccin en persoon.^[5]

Geheugen is dus niet hetzelfde als een constant hoge antistofspiegel. Antistoffen kunnen dalen terwijl B- en T-geheugencellen blijven bestaan. Omgekeerd betekent een meetbare antistof niet altijd volledige bescherming tegen infectie of ziekte.

Bescherming tegen te veel schade

Afweercellen hebben ingebouwde remmen

Na activering verschijnen remmende receptoren op T-cellen. Bekende voorbeelden zijn CTLA-4 en PD-1. Zij helpen de reactie begrenzen en beschermen gezond weefsel. Tumoren kunnen zulke remroutes misbruiken om aan afweer te ontsnappen. Checkpointremmers blokkeren daarom bij geselecteerde kankers een specifieke rem, zodat T-cellen weer actiever kunnen worden.

Langdurige blootstelling aan een antigeen kan leiden tot T-celuitputting. De cel blijft leven, maar verliest een deel van haar functies en verandert haar genactiviteit. Dit wordt onderzocht bij chronische infecties en kanker. Uitputting is niet hetzelfde als gewone vermoeidheid en kan niet worden vastgesteld met algemene weerstandstesten.

Meten met een gerichte vraag

Immuunonderzoek bestaat niet uit één algemene afweertest

Artsen kiezen onderzoek op basis van klachten en mogelijke oorzaken. Een bloedbeeld telt belangrijke celgroepen. Flowcytometrie kan specifieke B-, T- en NK-celpopulaties onderscheiden. Antistofmetingen, complementfactoren, autoantistoffen, ontstekingswaarden en functietesten beantwoorden ieder een andere vraag.

Dezelfde kennis wordt gebruikt voor doelgerichte behandeling. Monoklonale antistoffen kunnen cytokinen, receptoren of celpopulaties remmen. Vaccins bouwen gericht geheugen op. CAR-T-cellen krijgen buiten het lichaam een kunstmatige receptor. Een hematopoëtische stamceltransplantatie kan een nieuw bloedvormend en immuunvormend systeem opbouwen.

De wisselwerking met hersenen, autonome zenuwen en hormonen wordt verder uitgewerkt op de pagina over psycho-neuro-immunologie. Ook daar geldt dat een biologisch verband niet automatisch een diagnose of behandeling oplevert.^[7]